Liderados por el investigador del CONICET Ernesto Podestá, flamante ganador del Premio Cesar Milstein 2025, investigadores desarrollaron además un inhibidor con potencial para convertirse en fármaco para combatir patologías cancerígenas.

En el mundo se identifican constantemente nuevas variantes y subtipos de cáncer, y los tratamientos van quedando obsoletos: las células cancerígenas se van volviendo resistentes a las terapias disponibles. Por eso, la búsqueda de nuevos blancos –células o moléculas clave que deben ser atacadas para frenar el crecimiento tumoral– y el desarrollo de agentes terapéuticos drogas capaces de hacerlo es el principal desafío del campo de la oncología. En ese escenario, un grupo de científicos del CONICET liderado por Ernesto Podestá e integrado por Paula Mariana Maloberti, Ana Fernanda Castillo y Ulises Daniel Orlando, investigaron la acción de una enzima que podría ser promisoria tanto para comprender cómo funcionan ciertos tipos de cáncer altamente agresivos, como para diseñar una droga para inhibirla.

La enzima que podría cambiar los tratamientos usuales se llama acil-CoA sintetasa 4 (ACSL4) y se encuentra en niveles elevados en tumores -como el cáncer de mama triple negativo, de próstata resistente a castración (CPRC), de hígado y de colon-, y facilita procesos que contribuyen al crecimiento y propagación de las células cancerígenas, pero casi no se encuentra en tejidos normales. Es decir, que convertirla en el blanco de un fármaco podría ser la clave para combatir ese tipo de tumores.

“Argentina es uno de los países con más incidencia de cáncer a nivel mundial: más de cien mil casos nuevos de cáncer se dan por año en el país. El cáncer de mama es el más frecuente en mujeres y el de próstata en hombres. A lo largo de las décadas, se ha avanzado notablemente para combatir esta patología mediante el desarrollo de numerosos tratamientos, principalmente en la quimioterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia, entre otros, que suelen ser efectivos en etapas tempranas de la enfermedad, pero que también generan resistencia”, explica Podestá, cuyo grupo pertenece al Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED, UBA-CONICET).

“La comprensión de los mecanismos de resistencia a los tratamientos en esta enfermedad es crucial para el desarrollo de estrategias terapéuticas más efectivas", continuó el científico Ulises Orlando.

"Las investigaciones están siendo dirigidas a identificar estrategias de diagnóstico, monitorización y tratamiento temprano de esta patología para adaptar los tratamientos de manera más precisa a las necesidades individuales de los pacientes. En este contexto, el metabolismo lipídico ha cobrado creciente interés por su rol en la progresión tumoral. Estas biomoléculas están involucradas en la transducción de señales, y junto con los desequilibrios en el metabolismo de lípidos son causantes de una serie de trastornos de alta prevalencia, que van desde la enfermedad cardiovascular, la diabetes, la obesidad y el cáncer entre otras patologías”, señala Maloberti.

El equipo de trabajo desarrolló incluso un compuesto que en modelos de laboratorio inhibe la actividad de esta enzima que regula el metabolismo lipídico, y que tiene potencial para convertirse ser un potencial fármaco contra varios tipos de cáncer. Ahora, buscan el modo de financiar los ensayos pre-clínicos necesarios para avanzar en el desarrollo de esta nueva droga como posible tratamiento.

El momento eureka del hallazgo en CONICET

La enzima ACSL4, que está involucrada en el metabolismo lipídico mencionada por el científico, fue identificada por el equipo de Podestá durante los años noventa, cuando se dedicaba a dilucidar el mecanismo de acción de las hormonas –el sistema endocrino- en el cuerpo y había logrado caracterizar el funcionamiento y las propiedades de ACSL4, porque tenía una función muy importante en el comportamiento hormonal. De pronto, en 1998, en una publicación de un colega de Japón se postuló que esa misma enzima, la ACSL4, estaba sobreexpresada en ciertos tumores, pero desconocía su funcionamiento. Cuando lo vio, Podestá con su equipo decidieron cambiar sus líneas de investigación, y centrarse en dicha enzima, pero no ya desde lo endócrino sino en la oncología. “Teníamos mucha experiencia en esa enzima, así que no lo dudamos”, recuerda Podestá.

Así descubrieron que ACSL4 tenía la función de “catalizar la activación de ácidos grasos, especialmente ácido araquidónico, implicado en procesos inflamatorios y oncogénicos”, explica Podestá. Junto a su equipo de trabajo, durante años, se dedicaron a validar esta enzima como posible blanco terapéutico, primero en casos de cáncer de mama triple negativo. Lograron ver que “promovía el desarrollo y crecimiento tumoral in vivo, es decir en ratones, y que además esa enzima era la misma que impulsaba mecanismos de resistencia a quimioterapia y tratamientos hormonales”, señala Ulises Orlando.

Posible inhibidor

Como no existían en el mercado inhibidores específicos para esta enzima, el mismo grupo implementó un enfoque racional para el descubrimiento de fármacos. En la identificación del compuesto, tuvieron la colaboración del grupo de Juan B. Rodríguez, de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA, y el grupo de Daniel Gómez, de la Universidad de Quilmes, ambos investigadores de CONICET.

“Llamamos a nuestro compuesto PRGL493. El equipo demostró que PRGL493 es un inhibidor específico de ACSL4 que, en células de cáncer de mama y próstata, redujo la proliferación e invasión, restauró la sensibilidad a terapias hormonales y quimioterapéuticas e inhibió la síntesis de andrógenos en células de cáncer prostático. En modelos in vivo, inhibió el crecimiento tumoral”, explica la científica del CONICET Ana Fernanda Castillo.

“Los estudios in vivo se hicieron en embrión de pollo y en ratones, en colaboración con el grupo de Hugo Ortega de la Universidad Nacional del Litoral, también investigador de CONICET. Esta combinación de efectos terapéuticos en una sola molécula, en efecto, se constituyó como una verdadera innovación científica y tecnológica en materia cáncer”, añadió.

Podestá subraya que “PRGL493 como compuesto se patentó recientemente en Estados Unidos y Europa, se encuentra en etapa de comercialización y es usado por grupos internacionales en estudios sobre patologías oncológicas y no oncológicas”. En tal sentido, la aplicabilidad de PRGL493 se respalda, indica el científico, por su uso exitoso por grupos de investigación internacionales no solo como un prometedor agente terapéutico en modelos oncológicos sino también en diversas patologías, tales como pancreatitis, eventos isquémicos e hipertrofia cardíaca.